Ученые выявили причину утраты печени способности к регенерации

Печень — единственный крупный орган, который может практически полностью восстанавливаться даже после серьезных повреждений. Однако при алкогольной болезни печени этот процесс иногда прекращается, даже если человек полностью отказывается от спиртного. Данную информацию сообщает портал Известия.

Новое исследование продемонстрировало, что хроническое воспаление может нарушать важные клеточные процессы, что приводит к «регенеративному тупику», в котором клетки не могут завершить восстановление ткани. Как алкоголь влияет на естественную регенерацию печени и почему это открытие может способствовать разработке новых методов лечения, обсуждается в исследовании.

Исследование, опубликованное в журнале Science Daily, посвящено алкоголь-ассоциированной болезни печени, которая является одной из основных причин смертности от заболеваний этого органа по всему миру, по оценкам, она связана с примерно тремя миллионами смертей ежегодно.

Ауинаш Калсотра, профессор биохимии Иллинойсского университета и руководитель исследования, отметил, что у пациентов с алкогольным гепатитом и циррозом печени прекращается ее функционирование и регенерация, даже если они прекратили употребление алкоголя. Понимание причин, по которым печень теряет способность к самовосстановлению, может открыть новые возможности для лечения.

Способность печени к регенерации считается одной из ее уникальных особенностей. В отличие от большинства органов, она может восстановить утраченный объем даже после значительных повреждений или хирургического удаления части ткани, что позволяет печени сохранять свои функции даже при серьезных нагрузках.

Авторы работы объясняют, что зрелые клетки печени не просто начинают делиться. Сначала они временно меняют свою «специализацию» и возвращаются в состояние, напоминающее клетки-предшественники, которые способны активно размножаться и восстанавливать ткань. После завершения регенерации они вновь становятся зрелыми клетками печени.

Исследовательская группа изучает этот механизм уже несколько лет. В предыдущих работах ученые показали, что во время восстановления печени клетки перестраивают свою генетическую программу и начинают использовать другой набор генов. Это открытие подтолкнуло их выяснить, что происходит при алкогольной болезни печени и почему процесс внезапно обрывается.

В новой работе специалисты сравнили здоровые образцы печени с тканями пациентов, страдавших алкогольным гепатитом и циррозом. Анализ показал, что клетки действительно пытаются перейти в режим восстановления, но на одном из этапов этот процесс прекращается.

Клетки оказываются в «регенеративном тупике», не завершив переход в состояние, необходимое для регенерации. Они перестают быть полноценными зрелыми клетками, но не становятся клетками-предшественниками, способными делиться и восстанавливать ткань.

Это создает замкнутый круг: клетки в промежуточном состоянии не могут выполнять функции печени, что увеличивает нагрузку на оставшиеся здоровые клетки, которые также пытаются перейти в режим регенерации, но и они попадают в ту же «ловушку». В результате количество нормально работающих клеток уменьшается, и восстановление органа фактически останавливается.

Уллас Чембажи и Сушант Бангр, аспиранты Иллинойсского университета и соавторы исследования, отметили, что такие клетки не являются ни функциональными взрослыми клетками, ни пролиферативными клетками-предшественниками. Из-за этого на оставшиеся клетки оказывается дополнительное давление, и они также пытаются регенерировать, попадая в непродуктивное состояние, что приводит к печеночной недостаточности.

Чтобы понять, что мешает клеткам завершить восстановление, исследователи изучили процесс РНК-сплайсинга, на котором клетка «редактирует» молекулы РНК перед синтезом белков. Выяснилось, что при алкогольной болезни печени этот механизм нарушается в тысячах генов, из-за чего многие белки работают неправильно или не могут выполнять свои функции.

Дальнейший анализ показал, что одной из ключевых причин этих нарушений является дефицит белка ESRP2, который связывается с РНК и помогает правильно «собирать» генетические инструкции для синтеза белков. В клетках поврежденной печени уровень ESRP2 значительно снижен.

Это имеет серьезные последствия. Даже когда клетка вырабатывает необходимое количество белков, многие из них не попадают в нужную часть клетки. Например, белки, отвечающие за регенерацию, остаются в цитоплазме, вместо того чтобы переместиться в ядро и регулировать активность генов.

Ауинаш Калсотра отметил, что белки функционируют только в строго определенных местах клетки. Исследователи обнаружили, что последовательности, определяющие местоположение белков, были нарушены. Количество РНК и белка было одинаковым, но белок находился не в том месте, где должен работать. Из-за нарушения сплайсинга ключевые белки, необходимые для регенерации печени, застревали в цитоплазме.

Исследователи также выяснили, почему уровень ESRP2 снижается. При переработке алкоголя повреждаются ткани печени, и в орган активно мигрируют иммунные клетки и другие клетки микроокружения, выделяющие воспалительные молекулы и факторы роста, подавляющие образование и активность ESRP2. Хроническое воспаление запускает цепочку событий, нарушающих регенерацию печени.

Чтобы проверить свою гипотезу, ученые обработали клетки печени молекулой, блокирующей рецептор одного из воспалительных факторов. Уровень ESRP2 восстановился, а процесс РНК-сплайсинга стал происходить значительно правильнее, что делает этот сигнальный путь потенциальной мишенью для будущих лекарств.

Авторы считают, что результаты исследования могут быть полезны в нескольких направлениях. Неправильно обработанные молекулы РНК могут использоваться как биомаркеры для выявления тяжелых форм алкогольной болезни печени или для мониторинга прогрессирования заболевания. Будущие методы лечения могут быть направлены на устранение воспалительных сигналов, мешающих печени завершить естественную регенерацию.

Для проверки своих выводов исследователи изучили мышей с отсутствующим геном, отвечающим за выработку ESRP2. У грызунов развивались такие же нарушения регенерации печени, как у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, что подтвердило важную роль дефицита белка в развитии заболевания.

Ауинаш Калсотра выразил надежду, что эти результаты станут отправной точкой для будущих клинических исследований. Неправильно обработанные молекулы РНК могут стать диагностическими маркерами или основой для методов лечения, уменьшающих воспаление. Если удастся исправить нарушения сплайсинга, возможно, получится улучшить восстановление и вернуть печени способность к регенерации.

Работа выполнена на образцах тканей человека, культурах клеток и экспериментальных моделях, поэтому до появления новых методов лечения предстоят дополнительные исследования. Тем не менее, авторы полагают, что впервые удалось подробно объяснить, почему печень некоторых пациентов перестает восстанавливаться даже после полного отказа от алкоголя, а также определить конкретную молекулярную мишень, воздействие на которую может помочь вернуть органу способность к естественной регенерации.