Белок CDC42 активировал пирин по новому механизму

Три научные группы выявили новый путь активации пирина, связанный с регулятором клеточного цикла CDC42. Этот белок связывается с С-концевым доменом пирина, активируя его вместе с известным RhoA-зависимым механизмом. Пирин, кодируемый геном MEFV, распознает нарушения сигнальных путей, формируя инфламмасомы, что приводит к активации каспазы-1 и высвобождению воспалительных цитокинов. Об этом пишет сайт N + 1.

В состоянии покоя RhoA активирует киназы, фосфорилирующие пирин, что приводит к его инактивации. При инактивации RhoA происходит активация пирина и сборка инфламмасом. Мутации в MEFV снижают порог активации пирина, вызывая аутовоспалительные заболевания, такие как периодическая болезнь.

Исследование, проведенное Ёситака Хондой и его коллегами, охарактеризовало 265 миссенс-вариантов MEFV, выявив ранее неизвестные патогенные варианты. Эксперименты показали, что пирин активируется при ингибировании каспаз N1 и N2, и эта активация усиливается мутациями в домене B30.2.

При мутации CDC42R186C пирин аккумулируется на аппарате Гольджи. Исследования подтвердили, что форма CDC42, связанная с клеточными мембранами, регулирует транспорт пирина и его агрегацию. Мастеры и коллеги идентифицировали вариант CDC42M45L, который повышает аффинность к пирину и способствует активации инфламмасом.

Жером Делон и его команда нашли вариант CDC42T43I, который также усиливает активацию пирина. Эти данные показывают, что CDC42 активирует пирин независимо от RhoA и домена PYD, что может приводить к развитию аутовоспалительных заболеваний.