Ученые обнаружили метод повышения эффективности временной генной терапии

Молекулярные биологи из США и Европы установили, что клеточный рецептор CD44 и фермент EPHA2 играют ключевую роль в функционировании перспективной генной терапии, использующей короткие молекулы ДНК и РНК, которые вносят временные изменения в генах клеток. Это открытие может значительно повысить эффективность таких терапий, как указано в статье, опубликованной в журнале JCB. Исследователи отметили, что результативность генной терапии зависит от структуры и работы эндосом, выполняющих роль внутриклеточной "почты".

Ранее не было известно, как именно эти структуры доставляют терапию в ядро клетки. Выяснили, что подавление ферментов, отвечающих за "ремонт" мембран эндосом, может улучшить эффективность терапии, заявил профессор Университета Глазго Джим Норман.

В настоящее время множество научных групп по всему миру занимаются генной терапией, основанной на антисмысловых олигонуклеотидах — коротких молекулах ДНК, которые могут связываться с РНК-копиями определенных генов и подавлять их активность. Эти изменения являются временными и не вызывают новых мутаций в геномах клеток пациентов. Европейские и американские ученые впервые подробно изучили, как клетки поглощают антисмысловые олигонуклеотиды и доставляют их в ядро для взаимодействия с РНК-копиями генов. Для этого они использовали трехмерные культуры рака поджелудочной железы и исследовали их взаимодействие с терапией, подавляющей ген KRAS, который является одним из основных стимуляторов роста опухолевых клеток.

Наблюдения показали, что эффективность терапии зависела от активности рецепторов CD44 и фермента EPHA2. CD44 способствует захвату ДНК из внешней среды и инициирует "упаковку" в эндосомы, тогда как EPHA2 отвечает за доставку к ядру, где часть ДНК покидает пузырьки через повреждения в их стенках и блокирует работу генов. Это открытие побудило ученых проверить, что произойдет при блокировке генов G3BP1 и G3BP2, отвечающих за восстановление эндосом. Эта простая процедура значительно усилила действие генной терапии на опухолевые клетки и ускорила их гибель.

Исследователи полагают, что такие результаты открывают новые возможности для повышения эффективности генной терапии на основе антисмысловых олигонуклеотидов, ускоряя "выход" молекул ДНК из эндосом.