Ученые изучили роль белка LMOD1 в восстановлении мышечной ткани

Немецкие исследователи установили, что белок лейомодин-1 (LMOD1) играет важную роль на ранних этапах формирования новых мышечных структур. В экспериментах с клетками мышей было показано, что снижение его уровня нарушает развитие мышечных трубочек, в то время как увеличение его выработки ускоряет этот процесс. Об этом пишет портал Известия.

Способность скелетных мышц восстанавливаться после травмы зависит от стволовых клеток, известных как сателлитные. В норме большинство из них находятся в состоянии покоя, но после повреждений активируются и начинают делиться.

Затем предшественники клеток дифференцируются, приобретая свойства, необходимые для формирования мышечной ткани. Они меняют свою организацию и начинают вырабатывать нужные белки.

Следующий этап включает слияние клеток, что приводит к образованию многоядерных структур — миотрубок, которые являются предшественниками зрелых мышечных волокон.

Согласованность этих этапов критически важна для успешной регенерации. Клетка должна не только выйти из состояния покоя и размножиться, но и своевременно перейти к специализации и слиянию. Именно молекулярные процессы ранней дифференцировки стали темой нового исследования.

С возрастом способность мышц к восстановлению снижается, и некоторые заболевания также мешают образованию новых волокон. Поэтому ученые изучают, какие изменения внутри клеток способствуют регенерации, а какие препятствуют ей.

Работа проводилась под руководством Алессандро Ори и Юлии фон Мальцан. Ученые анализировали, как меняется белковый состав мышечных клеток в процессе их специализации. Такой подход, известный как протеомика, позволяет одновременно изучать множество белков.

Белки выполняют различные функции, включая участие в химических реакциях и поддержании структуры клетки. Изменение их количества помогает понять, что происходит при переходе клетки из одного состояния в другое. Исследователи использовали масс-спектрометрию для идентификации белков и оценки их содержания в образцах, проследив динамику более 6 тысяч белков.

Для анализа были взяты первичные мышечные клетки пяти мышей, и их дифференцировка наблюдалась в течение пяти дней. Образцы собирались на разных этапах, чтобы увидеть последовательность изменений.

«Один белок особенно привлек наше внимание, так как его уровень резко изменился в начале дифференцировки. Это был LMOD1», — отметил Ори.

Лейомодин-1 помогает запускать образование актиновых нитей, которые являются важной частью цитоскелета. Этот каркас постоянно перестраивается, поддерживая форму клетки и участвуя в ее движении и изменениях структуры. При превращении клеток-предшественников в мышечные трубочки такая перестройка особенно важна.

Однако исследователи предположили, что роль LMOD1 может выходить за пределы организации цитоскелета. Его уровень увеличивался на раннем этапе дифференцировки, когда клетка только начинала формировать мышечную структуру.

Для проверки функциональной роли LMOD1 команда провела эксперименты, в которых специально уменьшала или увеличивала его количество.

При снижении уровня LMOD1 формирование мышечных трубочек нарушалось. Накопление клеток, не завершивших дифференцировку, указывало на проблемы с развитием и объединением клеток в миотрубки.

Изменение количества белка позволило проверить его функциональную роль. Исследователи наблюдали как повышение LMOD1, так и последствия его недостатка.

Результаты показали, что нормальный уровень белка важен для успешного прохождения ранних этапов формирования мышечной ткани. LMOD1 действует в системе других молекулярных регуляторов, влияющих на судьбу клетки.

При повышенной выработке LMOD1 дифференцированные мышечные трубочки появлялись раньше, они были длиннее и содержали больше ядер.

Анализ белкового состава подтвердил, что клетки быстрее приобретали молекулярные признаки формирования мышечной ткани. Изменения были заметны как по внешнему виду структур, так и по внутреннему состоянию клеток.

«Нас удивило, насколько рано этот белок начинает играть роль в дифференцировке. Наши результаты показывают, что LMOD1 гораздо больше, чем компонент цитоскелета: он влияет на центральный регуляторный процесс, определяющий, как мышечные стволовые клетки формируют новые волокна», — отметила фон Мальцан.

Этот результат получен в клеточной культуре. Более быстрое образование миотрубок в лаборатории не гарантирует, что повышение LMOD1 позволит также успешно восстановить поврежденную мышцу у человека. Тем не менее, это открывает возможности для дальнейшего изучения белка как участника регуляции этого процесса.

Исследователи также проследили изменения в поврежденных мышцах животных. Во время регенерации уровень LMOD1 повышался, особенно на ранних этапах формирования новых мышечных структур.

В окончательной версии статьи описан эксперимент со снижением LMOD1 после повреждения мышцы, который ухудшал регенерацию у мышей. Это дополняет результаты клеточных опытов. Белок оказался связан с восстановлением ткани в живом организме, где на клетки влияют окружающие структуры и сигналы.

Эти эксперименты подтверждают участие LMOD1 в мышечной дифференцировке и регенерации. Вопрос о том, можно ли использовать управление его уровнем для улучшения восстановления, требует дальнейших исследований.

Команда обнаружила взаимодействие LMOD1 с SIRT1 — ферментом, который участвует в регуляции активности белков и генов. Его роль в дифференцировке мышечных клеток была известна ранее. Оказалось, что LMOD1 влияет на распределение SIRT1 внутри клетки. При повышенной выработке LMOD1 доля SIRT1 в ядре уменьшалась, особенно заметно в начале дифференцировки.

Для молекулярного регулятора важно не только его количество, но и расположение. В разных частях клетки он может взаимодействовать с различными участниками биологических процессов. Поэтому перераспределение SIRT1 помогает объяснить, как LMOD1 связано с изменением программы клеточной специализации.

Дополнительные опыты показали, что снижение количества SIRT1 или подавление его активности частично исправляло нарушения дифференцировки, возникавшие при недостатке LMOD1. Это поддерживает вывод о функциональной связи двух белков.

Частичное восстановление также указывает на то, что найденное взаимодействие не исчерпывает весь механизм. Другие процессы могут участвовать в том, как клетка формирует мышечную структуру. По словам ведущего автора работы, результаты позволяют рассматривать LMOD1 как участника регуляции программы дифференцировки через влияние на распределение и активность SIRT1.

Ученые обнаружили повышенный уровень LMOD1 в мышечных стволовых клетках старых мышей, что интересно на фоне возрастного снижения способности мышц к регенерации.

В клеточных опытах увеличение LMOD1 способствовало формированию миотрубок. Однако повышенное содержание белка у старых животных не позволяет считать их клетки более способными к восстановлению. Важно состояние клетки, этап процесса и взаимодействие с другими регуляторами. Поэтому зависимость нельзя свести к правилу «чем больше LMOD1, тем лучше регенерация».

Пока не установлено, как именно возрастное изменение уровня белка связано с ухудшением восстановления мышц. Для этого потребуется изучать его регуляцию и последствия изменения активности в стареющих клетках. Новая работа выделяет конкретный вопрос для дальнейшего исследования, но не доказывает, что повышенный LMOD1 вызывает старение мышц или способен его обратить.

Основные эксперименты проводились с мышиными клетками и животными. Сопоставимую роль механизма в человеческих мышцах еще предстоит проверить.

«Для будущих исследований ключевые вопросы — почему уровень LMOD1 меняется в стареющих мышцах и какие последствия это имеет для способности мышечных стволовых клеток к регенерации. Также необходимо выяснить, играет ли наблюдаемый механизм сопоставимую роль в мышцах человека», — отметила соавтор работы, исследователь Университета Шербрука в Канаде Свеня Шюлер.

Для возможного применения потребуется понять, как регулировать этот процесс, на каком этапе вмешательство может быть полезно и как оценивать восстановление полноценной мышечной ткани. Работа пока не предлагает готового лечения возрастного ухудшения регенерации.

В перспективе изучение LMOD1 и SIRT1 может уточнить причины нарушенного восстановления при старении и заболеваниях, что даст возможность оценить, подходят ли найденные механизмы в качестве мишеней для будущей терапии.

Больше новостей и эксклюзивных видео смотрите в канале Самара Онлайн 24 в MAX